梅毒治療需根據分期選擇青黴素類藥物規范用藥，早期梅毒通過足療程治療可完全治愈。主要治療方法包括芐星青黴素肌註、普魯卡因青黴素肌註、頭孢曲松鈉靜脈滴註，合並HIV感染需延長療程，神經梅毒需大劑量青黴素靜脈治療。
1、早期梅毒治療：
一期、二期梅毒首選芐星青黴素240萬單位分兩側臀部肌註，每周1次連用2-3周。普魯卡因青黴素80萬單位每日肌註連續10-15天可作為替代方案。治療後需定期復查血清學試驗至非特異性抗體轉陰，約90%患者在1年內血清轉陰。
2、晚期梅毒治療：
三期梅毒及病程超過1年的潛伏梅毒需芐星青黴素240萬單位每周肌註連續3周，或普魯卡因青黴素80萬單位每日肌註連續20天。心血管梅毒患者治療前需預防吉海反應，可口服潑尼松3日後再行青黴素治療。
3、神經梅毒治療：
確診神經梅毒需水劑青黴素1800-2400萬單位每日靜脈滴註分6次給藥，連續10-14天。後續改用芐星青黴素240萬單位每周肌註連續3周。治療期間需監測腦脊液變化，每6個月復查直至細胞計數恢復正常。
4、青黴素過敏替代：
對青黴素過敏者可用頭孢曲松鈉1克每日肌註或靜脈給藥連續10-14天，或多西環素100毫克口服每日2次連續28天。替代方案療效略低於青黴素，需加強隨訪監測血清滴度變化。
5、合並HIV感染治療：
HIV感染者梅毒治療需延長療程，芐星青黴素240萬單位每周肌註連續3周，治療後每月復查血清反應素試驗。CD4計數低於350個/μL者易發生治療失敗，需考慮重復治療或改用靜脈青黴素方案。
治療期間禁止性生活直至皮損完全愈合，3個月內密切接觸者需同步篩查。保持規律作息，避免飲酒及辛辣食物。治療後第1年每3個月復查快速血漿反應素試驗，第2年起每半年復查。血清固定現象需排除神經梅毒可能，持續高滴度者應考慮重復治療。日常註意個人衛生，避免共用剃須刀等可能接觸血液的物品，所有性伴侶均需接受篩查和治療。